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热分析在中、西药分析鉴定中的应用
时间:2020-06-15 14:19 点击次数:

作者:孙续
提要 综述了热分析技术的基本原理,方法分类,在中、西药分析鉴定中的应用情况,并对热分析技术与其它分析仪器及计算机联合使用的情况作了介绍。  
关键词:热分析,差热分析(differential thermal analysis,DTA),差示扫描量热法(differential scanning calorimentry, DSC), 热重分析(thermogravimetry,TG)
热分析技术是研究物质在加热或冷却过程中产生某些物理变化和化学变化的技术。自1887年Lechatelier提出差热分析至今已发展成为一门专门的热分析技术。因其具有方法灵敏、快速、准确等优点,该技术及其分析仪器也得到快速发展。不久Sadtler的DTA标准图谱集,热分析专著《Thermal analysis》也相继面世。热分析技术在药物分析领域也广泛应用,如化学药品的鉴别、理化常数测定、纯度考查、稳定性考察以及近年来对中药活性成分的研究、中药材真伪品的鉴别、中药制剂质量分析等[1]。目前,一些发达国家已把热分析方法作为控制药品质量的主要方法之一。 
1 热分析技术的方法分类   
1.1 差热分析(differential thermal analysis,DTA)  
DTA是最先发展起来的热分析技术。当给予被测物和参比物同等热量时,因二者对热的性质不同,其升温情况必然不同,通过测定二者的温度差达到分析目的。以参比物与样品间温度差为纵座标,以温度为横座标所得的曲线,称为DTA曲线。  
1.2 差示扫描量热法(differential scanning calorimentry, DSC)    DSC是在DTA基础上发展起来的一种热分析方法[3~5]。由于被测物与参比物对热的性质不同,要维持二者相同的升温,必然要给予不同的热量,通过测定被测物吸收(吸热峰)或放出(放热峰)热量的变化,达到分析目的。以每秒钟的热量变化为纵座标,温度为横座标所得的曲线,称为DSC曲线,与DTA曲线形状相似,但峰向相反。 
1.3 热重分析(thermogravimetry,TGA) 
TGA是一种通过测量被分析样品在加热过程中重量变化而达到分析目的的方法[6]。即将样品置于具有一定加热程序的称量体系中,测定记录样品随温度变化而发生的重量变化。以被分析物重量(%)为纵座标,温度为横座标的所得的曲线即TGA曲线。其它尚有导数热重量分析、热机械分析(TMA)、质谱差示分析等。
2 热分析技术在药物分析中的应用  
由于热分析法是研究物质在程序升、降温过程中所发生的各种物理和化学变化过程,且具有仪器操作简便、准确度高、灵敏快速、不须作预处理以及试样微量化等优点,将其与先进的检测仪器及计算机系统联用,可获得大量可靠和广泛的信息,因此它是一类多学科通用的分析测试技术[2]。 
热分析技术常用于新药研究中。药物分析中应用最多的是将TGA与DSC联合使用。热分析技术可用于判断药物的熔点,确定药物的结晶水,测定药物的纯度,处方及辅料筛选等。
2.1 药品熔点的判断  
熔点是衡量药物质量的重要指标之一。确定药物的熔点需确定这个药物是熔融同时分解还是熔点,再确定其熔融同时分解或熔点的具体温度。如果采用历版中国药典收载的毛细管测定法,很难作到准确判断。如采用DSC与TGA相结合进行测定,则可对其作出准确的判断。
2.2 药品的纯度测定  
利用热分析技术测定药品纯度的理论依据是范德霍夫方程,即药品熔点的下降与杂质存在的克分子分数成正比。采用逐步加热程序技术(step heating programming technique)可扩大测定范围简化测定过程并缩短测定时间[7]。但此方程的适用条件为被测药物不能熔融同时分解,并药物与共存杂质之间不得形成固溶剂。当不需要得到药物的准确纯度时,可采用与对照品同时测定DSC或TGA曲线,通过分析热分析曲线来确定药物的纯度。 
2.3 药物的多晶型分析  
不同晶型的药物具有不同的生物利用度,因而具不同疗效。区别药物的晶型,过去通常采用红外分光光度法和X-射线衍射法。后来常用DSC或DTA分析法。用热分析技术不仅可区别同一药物的不同晶型,而且还可提供其热力学变化过程,为选择转晶条件提供依据[8]。如对甲苯咪唑、多沙唑喹、法莫替丁、头孢新酯等[9~10]的多晶型研究。徐坚等[11]还用热分析技术研究了甲氧氯普胺两种晶型的互变条件及各自的溶解热。
2.4 差向异构体的分析  
不少的药物存在差向异构体,同一药物不同的差向异构体之间,其生物利用度不同。侯美琴等[12]报导了用DTA和DSC分析双炔失碳的差向异构体,测定出其中Α体的纯度,并为其制剂的剂量调整提供依据。
2.5 药物中结晶水与吸附水的确定  
确定药物分子中有无结晶水和结晶水的个数,过去常用卡氏水份测定法或在一定条件下测定干燥失重来决定。这些方法很难区分是分子中的结晶水还是吸附水。采用DSC-TG技术则可解决此问题[13]。  
2.6 药物制剂中活性成份分析
热分析技术可用于药物制剂中活性成分的定性分析、定量分析和药物与辅料间的相互作用以及处方的设计。1980年有人报道不经分离直接用DSC技术测定磺胺类药物、硝基呋喃类药物以及解热镇痛类药物的胶囊剂和片剂。近年有文献[14~16]报道用DSC考察了制剂中,活性成份间及活性成份与辅料间是否发生反应,即通过观察各活性成份、辅料以及制剂的DSC曲线的差异,发现是否出现新峰,以达到考察它们间是否相容,可否进行配伍的目的。
2.7 药物的稳定性研究  
汤启昭[17]利用热分析技术研究了葡萄糖酸亚铁固体的稳定性,并与气相色谱分析结合,提高了热分析的研究水平;武凤兰[18]用热分析技术研究了固体药物对乙酰氨基酚的分解动力学。
3 中药材及中成药的分析 
热分析技术用于药材及中成药的鉴别、纯度测定、药物与赋形剂的筛选和组分分析和矿物药的分析已有报道[1,19]。  
3.1 药材鉴别  
用差热分析对国产的五种商品类药材进行鉴别;对关黄柏与川黄柏进行鉴别;对九种(SONG)木属的药材进行研究,从而为(SONG)木属药材的鉴别提供了一种新的方法;用热分析鉴别马宝、花鹿茸、女真子及其混淆品等。 
3.2 复方制剂中的相互作用考察及处方研究  
陈振江等[20]较全面地介绍了热分析技术在药剂学中的应用。倪维骅[21]用DSC考察了处方中各赋形剂的相互作用,并将各常见辅料(淀粉、乳糖、PVP等)的DSC图谱,原始数据存入微机,编制出检索程序。为中药制剂的赋形剂筛选提供了参考。
文献[22]用差热分析研究了生脉散、四逆汤、参附汤等复方中药提取物成份间的相互作用,并用DTA曲线峰形与峰位的变化"三点法"规则分析各处方药材提取物相互配伍的DTA曲线,从而探讨了用DTA研究复方中药提取物相互作用的方法。
综上所述,热分析技术的理论及其仪器已逐渐成熟并完善,热分析技术与气相色谱仪的联用及在微机上建立数据库[23]等,均为该技术的应用创造了条件,使其在药物分析中广泛应用。在药物的鉴别,合成药物中间体的控制,熔点、晶型和光学活性的测定,结晶水的确定,处方和辅料的筛选,药物的稳定性,包装材料的选择等方面都得到了较好的应用。国外已将其作为新药研究和药物质量控制、药品生产工艺控制等的常规方法。1998年卫生部药品生物制品鉴定所举办了热分析技术学习班,为今后将热分析技术在药物分析上的推广应用作了一定的准备。这说明热分析技术在我国的药物分析领域里也得到了一定的重视。其推广和应用对新药的开发,保证药品质量,提高药物分析水平都将起到一定促进的作用。热分析在药物研究中的应用还有许多,它给药物研究带来了许多方便。随着热分析技术和其仪器的迅速发展和更新,其应用将会给人们带来更多方便。
参考文献  
1 陈振江,许腊英,毛维伦等.热分析技术在中药及其制剂质控中的应用.中草药,1994,25(9)∶493  
2 陈镜泓,李传儒编著.热分析及其应用[M].北京:北京大学学出版社,1985.
3 Watson ES, O'neill MJ, Justin J, et al. A differential scanning calorimeter for quantitative differential thermal analysis. Anal Chem, 1964, 36(7)∶1233 
4 Reubke R, Mollica JA. Application of differencial scanning calorimetry in pharmaceutical analysis. J Pharm Sci, 1967, 56(7)∶822  
5.Plato C, Glasgow AR. Differential scanning calorimetry as general method for determing the purity and heat of fussion of high-purity organic chemicals. Application to 95 compounds. Anal Chem, 1969, 41(2)∶330  
6 Brandley WS, Wendlandt WW. Automated ther-moanalytical techniques:an automated thermobalance.Anal Chem, 1971, 43(2)∶223  
7 Staub H, Perron W. New method of purity dtermination by means of calorimetric differential thermal analysis. Anal Chem, 1974, 46(2)∶128 
8 Grandy LT, Hays SE, King RH, et al. Drug purity profiles. J Pharm Sci, 1973, 62(3)∶456  
9 徐莉英,苏德森,李绍顺.多沙唑嗪的多晶型研究.中国药物化学杂志,1995,5(4)∶266  
10 李振华,平其能,朱颖等.头孢呋新酯的多晶型研究.中国药科大学学报,1997,28(1)∶23 
11 徐坚,平其能,刘国杰.甲氧氯普胺多晶型特性研究.中国药科大学学报,1996,27(12)∶722  
12 侯美琴,曹小斐.双炔失碳酯差向异构体的分析.中国药学杂志,1994,29(11)∶682 
13 郑俊民.多相脂质体(139)液晶态的物理特性观察.药学学报,1982,17(1)∶942  
14 何平.用差热分析和漫反射分析考查核黄素、烟酰胺与片剂辅料的相互作用.中国药学杂志,1993,(11)∶665  
15 曹劲松,彭志英.Β-环状糊精与胆固醇的包合物结构研究.食品与发酵工业,1996,25(3)∶8  
16 武风兰.热分析法在氨酚待因片剂型设计中的应用.沈阳药学院学报,1992,(2)∶84 
17 汤启昭,王祚凤,陈颂仪等.热分析法研究葡萄糖酸亚铁固体的稳定性(Ⅰ).中国药科大学学报,1987,18(1)∶16  
18 武风兰,艾立成,苏德森.热分析法对固体药物对乙酰氨基酚分解动力学的研究.沈阳药学院学报,1990(1)∶36,49  
19 张贞丽.差热分析在中药矿物药分析中的应用.山东医药工业,1985,(2)∶13  
20 陈振江,陈贻山.热分析技术在药剂学中的应用.中成药,1995,17(9)∶43 
21 倪维骅,唐颖.差示扫描量法热法用作药物制剂的配方筛选和组分分析.药物分析杂志,1989,9(1)∶41  
22 何琴,侯世祥,贺英菊等.复方中药提取物相互作用的差示热分析研究初探.中草药,1995,26(11)∶576  
23 倪维骅,唐颖.差示扫描量热法与微机数据库在药物制剂分析中的应用.医药工业,1988,19(5)∶209

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